arrow Статьи arrow Проблемные вопросы GMP – часть 2
Проблемные вопросы GMP – часть 2 Версия для печати Отправить на e-mail
21.09.2010

Проблемный вопрос 2

Возможные действия с продукцией при выявлении отклонений температурного режима в складских зонах

Красиво заявить о том, что в складской зоне недопустимы отклонения в температурном режиме, – принял установленные диапазоны и держи, – здесь не место техническим сбоям, ошибкам или халатности персонала, неисправности средств измерений, а уж если не удержал – «правильно» зарегистрируй! Тем не менее, на практике нередко случаются отклонения температурного режима. Конечно, любое отклонение требует устранения, тщательного поиска причин его возникновения и эффективное их устранение (т.н. корректирующие и предупреждающие действия).

Следует обратить внимание на тот факт, что в соответствии с cGMP FDA (21CFR 211.176), при существовании потенциальной опасности перекрестной контаминации, необходимо проводить тестирование всех серий любого ЛС на наличие следов β-лактамов

Но это не решает вопроса, что же делать с самой продукцией, находящейся на хранении? Скорее всего, мнение инспектора будет между критичным «уничтожить» до «ну, если очень дорого, оцените возможный риск и придумайте что-нибудь», а вот мнение менеджеров предприятия вполне прогнозируемо – «А в чем собственно проблема? Использовать, если ОКК не возражает!». В любом случае, решение принимает или, как минимум, оформляет Уполномоченное Лицо, и какое бы ни было решение, оно будет иметь значительную долю неопределенности.

Хотя ситуация с решением не столь безнадежна. Используя методологию управления рисками по качеству, к примеру, метод ранжирования и фильтрации рисков, можно предложить вполне приемлемый алгоритм решения. Такой алгоритм представлен 7 основными шагами:

§  Подготовительный этап:

1) ранжировать исходное сырье, материалы, полупродукты и готовую продукцию по чувствительности к условиям хранения и перепаду температуры, влажности (см. таблицу 2.1);
2) установить критичность отклонений режима хранения, зависящую от величины перепада температуры, резкости и продолжительности;
3) составить матрицу принятия решений (см. Рис. 2.1);

§  Действия при выявлении отклонений:

4) выбор решения, используя матрицу принятия решений;
5) принятие решения с программой необходимых действий;
6) мониторинг правильности (достаточности) принятых решений;
7) оценка необходимости внесения постоянных изменений.

Ранжирование объектов хранения (шаг 1)

Составляется полный перечень веществ и продуктов, подлежащих хранению. С помощью матрицы ранжирования рисков (пример для исходного сырья см. Таблицу 2.1), каждому объекту рассмотрения присваивается соответствующий ранг (А, В или С).

Таблица 2.1. Матрица ранжирования

Факторы оценки

Незначительный риск

Умеренный риск

Высокий риск

Характер

Упаковочные материалы

Вспомогательные вещества

Активные вещества

Агрегатное состояние

Твердое состояние, кристаллические порошки

Аморфная структура

Эмульсии, жидкости, суспензии, крема

Заявленные условия хранения

Выше +15°С

От +8 до +15°С

До +8°С

Заявленный срок годности

Свыше 3 лет

2–3 года

До 2 лет

Результаты изучения стабильности (в условиях ускоренных испытаний)

Подтвержденное отсутствие «значительных изменений»

Отсутствие информации по стабильности

Подтвержденная возможность «значительных изменений»

Содержание влаги

в сырье До 2%

От 2 до 10%

Свыше 10%

Способность к физико-химическим изменениям при перепадах температуры

Отсутствие изменений

Изменения возможны при очень значительных перепадах

Изменения возможны

Наличие наполнителей

Отсутствие или стабильные наполнители

Есть наполнители с неизученной стабильностью

Включены антиоксиданты, стабилизаторы

Упаковка (в отношении защиты от воздействия)

Полностью защищает

Потенциально не защищает

Не защищает

Критичность сырья определяется тем, насколько критично изменение его показателей способно повлиять на качество (включая безопасность и эффективность) готового лекарственного препарата. Логику составления матрицы ранжирования оставим для других публикаций, однако, хотелось бы обратить внимание на следующие особенности различных категорий объектов хранения (особенно исходного сырья):

§   как правило, понижение температуры не критично для кристаллических веществ, жиров, твердых лекарственных форм;

§   при пониженных температурах в маслах может выпадать осадок, что потенциально улучшает их характеристики (очистка);

§   даже при незначительном повышении температуры, ферменты теряют в активности, однако потенциально это не влияет на качество готового препарата (если при использовании субстанции провести факторизацию) и т.п.

На практике целесообразно выделить группу исключений, по которым при принятии решений учитываются специфические свойства и конкретика ситуации.

Определение критичности отклонений (шаг 2)

Если исходить из норм европейских документов по изучению стабильности (ICH Q1), приемлемым условием хранения большинства ЛС является средняя кинетическая температура 25±2°С и относительная влажность 60±5%. Конечно, можно поразмышлять на тему адекватности установленных отечественных режимов хранения лекарственных препаратов, например режим 15–25°С – почему не 13–23°С, или 17–27°С? Тем не менее, диапазоны регламентированы национальными фармакопеями (например, ДФУ 1 изд., ГФ ХІІ изд. и т.п.) и не являются предметом данного рассмотрения.

Далее, важно оценить влияние резкого перепада температуры и его продолжительность. Согласно ICH Q1 превышение температуры более чем на 2°С и влажности свыше 5% требует внимания, а перепад температуры более чем на 15°С является критическим. При этом целесообразно обратить внимание на тип упаковки объектов хранения. Ведь в реальных условиях, например, при перепаде температуры на 5°С, может потребоваться не менее суток для равномерного распределения температуры по помещению и его объектам (т.е. можно предположить, что потенциальное воздействие такого перепада на продукт начнется только через 1–2 дня после возникновения), хотя такой подход нельзя использовать по режиму «холодовой цепочки» (ниже +8°С). Да и непосредственно при изучении стабильности кратковременные резкие колебания принимаются как неизбежные. Всегда должна быть доля здравого смысла. Подобный вопрос требует тщательности и экспертной оценки.

Устанавливая критерии приемлемости для отклонений по влажности, стоит обратить внимание на тот факт, что, как правило, повышение температуры ведет к понижению влажности, понижение температуры, соответственно, наоборот. При этом повышенная влажность (свыше 75%) в целом не критична для препаратов, помещенных в герметичную упаковку, назначением которой является препятствование потери воды (растворы, суспензии). В свою очередь – пониженная влажность (10–20%) может отрицательно влиять на препараты, помещенные в полупроницаемую упаковку (растворы в полимерных контейнерах, назальные капли) и т.п. А на этапе принятия решений (шаг 4) по влиянию влажности на продукт стоит обращать внимание на наличие «потенциально негерметичных» контейнеров, т.е. контейнеров, вскрытых при входном контроле.

При установлении критичности отклонений целесообразно использовать результаты текущего мониторинга стабильности отдельных веществ и полупродуктов в ходе производственного процесса (согласно пп. 6.23–6.33 GMP).

Составление матрицы принятия решений (шаг 3)

Матрица составляется при участии экспертов различных структурных подразделений компании, иногда целесообразно привлекать внешних экспертов. Характер матрицы во многом зависит от принятого режима хранения. На рис. 2.1 представлен пример матрицы при оценке отклонений по режиму хранения 15–25°С. При этом, для других режимов матрица может иметь болеекритический характер.

Под согласованной программой действий (СПД) может подразумеваться:

§   Для исходного сырья:

- повторное тестирование ОКК по всем показателям спецификации;
- усиление степени контроля продукции, произведенной с использованием такого сырья;
- уменьшение периода, на протяжении которого возможно использование в производстве, и т.п.

§   Для готовой продукции:

- включение образцов серии в текущую программу мониторинга стабильности;
- усиление степени контроля при отборе проб для испытаний;
- организационные мероприятия по ускорению реализации серии лекарственного препарата
и т.п.

Коды СПД-1, СПД-2 и СПД-3 устанавливают комплекс действий, исходя из критичности выявленного отклонения.

 

 

 

Рис. 2.1. Матрица принятия решений о действиях с продукцией при выявлении нарушений температурного режима

 


Принятие решения по отклонению (шаг 4–5)

Если продукт, учитывая его категорию и величину потенциального риска, находится в красной зоне, он без вариантов подлежит уничтожению, сколько бы это не стоило. В особенности это относится к возвращенной продукции – с учетом п. 5.65 GMP-Руководства: «Продукция, возвращенная с рынка, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям». При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных требований хранения и время, прошедшее со дня выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск (в том числе, переупаковка!) недопустимы.

Оранжевая и желтая зоны предполагают потенциальную возможность применения объектов хранения в дальнейшем, однако требуют тщательной оценки рисков, связанных с качеством. Голубая зона предполагает, что отклонение потенциально не оказывает влияния на качество объекта хранения, а программа СПД-3 подразумевает обсуждение целесообразности повторного контроля.

При любых сомнениях в отношении качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск (в том числе, переупаковка!) недопустимы

Для повышения уверенности в принимаемых решениях целесообразно использовать автоматизированные системы мониторинга и логгеры.

Мониторинг правильности (достаточности) принятых решений (шаг 6)

Предполагается отслеживание хода выполнения программы действий (СПД), принятие оперативных коррекций, а также включение всех отклонений и предпринятых по ним решениях в Обзор качества для накопления знаний. Наличие позитивного опыта в последующем способно значительно уменьшить неопределенность принимаемых решений.

Оценка необходимости внесения постоянных изменений (шаг 7)

Предполагается оценка (как правило, при Обзоре качества) необходимости модернизации мест хранения, работа с поставщиками по изменению упаковки, возможно изменение непосредственно критериев и матриц принятия решений (шаги 1–6) и т.п.

Заключение

Конечно же, мнение, представленное в данной статье, не является единственным. А любые решения по внедрению рекомендаций из статьи требуют тщательной оценки возможных последствий для конкретного фармацевтического предприятия.

 

 

Последнее обновление ( 21.09.2010 )
 
< Пред.   След. >